Guy Pearce interpreta a Leonard Shelby, un agente de seguros que sufre una extraña deficiencia de la memoria que le hace olvidar lo sucedido hace escasos momentos, pero recuerda perfectamente toda su vida anterior a la violación y asesinato de su mujer, por lo cual a cuya venganza dedica toda su existencia. No obstante su peculiar amnesia provoca que su investigación se desarrolle ardua y extrañamente, intentando reconstruir a cada paso su propia evolución.
Fotos y tatuajes en su cuerpo son la guía que lo mantienen en el camino.
Cree saber que su lesión y el asesinato de su mujer se deben a un tal John Edwuard G. y lo busca para matarlo, consigue ayuda de un policía corrupto llamado Teddy.